Vineri, 6 septembrie 2013.- Antoni Ribas își amintește încă chipul uimit al însoțitorilor săi când, la sfârșitul reședinței, în urmă cu 17 ani, le-a spus că va merge în Statele Unite pentru a se specializa în imunologia tumorală. La acea vreme, stimularea apărărilor organismului pentru combaterea cancerului a fost considerată de comunitatea medicală ca o cale care a dus doar către un drum mort.
Aceeași față de surpriză este cea pe care, probabil, unii dintre acești colegi au pus-o să vadă rezultatele sperante ale unei noi generații de medicamente care ajută organismul însuși să lupte împotriva celulelor tumorale.
Aceste medicamente, încă în curs de dezvoltare, au ca scop prevenirea ascunzării și evacuării celulelor canceroase din celulele sistemului imunitar, limfocitele. Cu toate rezervele care trebuie luate în lupta împotriva acestei boli complexe (sau boli, există aproximativ 200 de persoane diferite și fiecare pacient răspunde diferit la fiecare) și există cei care vorbesc despre o nouă etapă împotriva cancerului.
„Noile progrese prezentate într-un fel constituie o revoluție în strategia de tratament împotriva bolii și, în unele cazuri, vor marca un înainte și un după”, spune César Rodríguez, secretar științific al Societății Spaniole de Oncologie Medicală (SEOM), care a participat la prezentarea rezultatelor unora dintre aceste terapii la Congresul Societății Americane de Oncologie Medicală (ASCO) organizat în Chicago în urmă cu câteva luni.
Antoni Ribas, care de la Jonsson Comprehensive Cancer Center de la Universitatea din California Los Angeles (UCLA) a devenit unul dintre cei mai respectați specialiști în imunologie tumorală din lume, este responsabil pentru unul dintre studiile care a atras cea mai mare atenție. Medicul și cercetătorul catalan au oferit primele rezultate (faza I) obținute în urma administrării lambrolizumab - un medicament în dezvoltare - la 135 de pacienți cu melanom avansat.
La 40% dintre pacienți, dimensiunea tumorii a fost redusă cu mai mult de jumătate. Dintre cei care au primit cea mai mare doză, 52% dintre pacienți au prezentat îmbunătățiri. În general, a fost eficientă în 70% din cazuri. Este „cea mai mare rată de răspuns de durată la melanom a oricărui medicament testat până acum pentru melanom și fără efecte secundare grave în majoritatea cazurilor”, potrivit autorilor studiului.
Dincolo de rezultatele obținute, lucrul cu adevărat interesant al medicamentului este schimbarea conceptului mecanismului său de acțiune. Medicamentul, dezvoltat de Merck, nu distruge celulele canceroase. De asemenea, nu interferează cu mecanismele moleculare ale tumorii, astfel încât să nu prolifereze. În schimb, el reușește să dezactiveze scutul folosit de celulele tumorale pentru a se camufla, induce în eroare și împiedica atacul limfocitelor T, celulele sistemului imunitar responsabile de combaterea lor.
Limfocitele recunosc celulele tumorale printr-o moleculă, numită moarte programată 1 (PD-1), pe care o au în membrana lor. Atunci când această proteină intră în contact cu suprafața celulelor neoplastice, le recunoaște și sistemul imunitar le atacă. PD-1 ar acționa ca un detector de celule maligne limfocite. Cu toate acestea, printre mecanismele de rezistență pe care tumorile le-au dezvoltat împotriva strategiilor de apărare ale organismului este o proteină care se află la suprafața unor celule tumorale și care blochează detectoarele de celule canceroase, PD-1. Această moleculă, numită PD-L1, se leagă de proteinele PD-1 și le inactivează. În acest fel, limfocitul identifică celula tumorală ca fiind periculoasă și nu o atacă, astfel încât tumora continuă să prolifereze fără a dezlănțui un răspuns al sistemului imunitar.
La baza acestui mecanism se află frânele pe care organismul uman le-a dezvoltat pentru a preveni procesele autoimune. Aceste fenomene sunt declanșate atunci când există o nepotrivire în sistemul imunitar prin care apărările combat celulele sănătoase pe care ar trebui să le protejeze. Comunicarea care se stabilește între PD-1 și PD-L1 face parte din strategiile concepute astfel încât sistemul imunitar să recunoască celulele organismului însuși și să nu le considere periculoase. Adică, să atace agenți invadatori sau celule maligne care se reproduc necontrolat, dar nu și pentru propriile celule sănătoase. Problema apare atunci când tumorile se deghizează în celule sănătoase care generează PD-L1 sau o supraexprimează, ceea ce le permite să se sustragă anihilării.
Medicamentul pe care Ribas l-a dezvoltat blochează receptorul PD-1 al limfocitelor, astfel încât celulele tumorale nu se mai pot deghiza ca fiind sănătoase. Studiul arată cum, datorită acestui medicament, limfocitele luptă nu numai cu neoplasmul primar, ci și cu metastaza.
Laboratoarele și-au dat seama de importanța acestei strategii terapeutice și își dedică eforturile (și resursele) pentru a explora aceste căi promițătoare care au dat deja primele rezultate. Acesta este cazul ipilimumab (Yervoy pe numele său comercial, de la Bristol-Myers Squibb), care a ajuns pe piața spaniolă în decembrie anul trecut pentru a trata melanomul metastatic în care terapiile anterioare au eșuat.
Acest medicament blochează o altă proteină a membranei celulelor T (CTLA4) care inhibă de asemenea activarea apărărilor. La fel ca lambrolizumab, medicamentul se leagă de receptorul celulelor sistemului imunitar și le permite să atace celulele neoplazice.
Poate că viitorul imunoterapiei împotriva cancerului este să blocheze nu unul, ci mai multe dintre comutatoarele care opresc activitatea limfocitelor. La această adresă se indică o altă lucrare prezentată la ASCO. Cercetătorii de la Centrul Ludwig pentru Imunoterapie Cancer la Memorial Sloan-Kettering Cancer Center din New York au combinat două medicamente care acționează asupra inhibitorilor controlului imunitar. Unul dintre ei este ipilimumab. Celălalt este un medicament în curs de dezvoltare numit nivolumab (un alt inhibitor al PD-1). În ciuda faptului că studiul a fost limitat la un grup mic de pacienți (86) cu melanom metastatic, în unele doze a avut loc o reducere a tumorii de 80% la jumătate dintre pacienți la 12 săptămâni.
Acestea sunt unele dintre cele mai puternice locuri de muncă. Dar sunt multe alte medicamente care explorează modalitățile prin care se elimină barierele care încetinesc acțiunea limfocitelor împotriva cancerului. Unele sunt variații pe același subiect, cum ar fi inhibarea liganzilor celulelor tumorale, molecula PD-L1. În acest caz, receptorul nu este blocat în limfocitele care îi împiedică să acționeze, ci nuanța folosită de cancer pentru a le confunda.
Spitalul Vall d’Hebron din Barcelona participă la un studiu la un anticorp monoclonal (Medi4736) care blochează PD-L1 dezvoltat de laboratorul MedImmune. Javier Cortés, șeful unității de cancer la sân și a unității de melanom din centru, explică faptul că acestea analizează efectele sale la pacienții cu cancer de sân. "Avem date provizorii, dar foarte interesante", spune el.
În orice caz, există încă probleme nerezolvate legate de imunoterapia aplicată cancerului. De exemplu, răspunsul diferit între pacienți. În timp ce în unele este limitat, în altele este spectaculos. Ribas citează cazul unui pacient cu melanom care a participat la primele studii la medicamentul ipilimumab, în urmă cu 12 ani, și a văzut cum a dispărut tumoarea ei. În 10% din cazuri - ca acesta - răspunsul este de durată. Sistemul imunitar învață să recunoască celulele tumorale și să le mențină în gol, ceea ce este un avantaj față de alte tratamente. „Poate că, în cazurile în care există un răspuns total, se datorează faptului că sistemul imunitar al acestor pacienți nu este la fel de încetinit ca în rest”, spune Ribas.
Un alt aspect în așteptarea rezoluției este acela de a ști de ce cele mai bune rezultate au fost obținute la pacienții cu melanom și, la distanță, cancer pulmonar și renal. "În primele două, acestea sunt de obicei tumori induse de cancerigeni, cum ar fi soarele sau tutunul, care provoacă mutații ale ADN-ului. Este probabil că datorită acestor mutații generează proteine care pot fi recunoscute de sistemul imunitar ca străine și sunt mai ușor de recunoașteți ”, adaugă medicul și cercetătorul UCLA.
Dincolo de aceste probleme, rezultatele bune pe care imunoterapia împotriva cancerului le lasă din ce în ce mai puțin loc pentru sceptici. "Datele care ies sunt spectaculoase", spune Javier Cortés, "în special în cazul melanomului, al cărui tratament este supus unei revoluții". „Începem să cunoaștem mult mai bine răspunsul imunitar , astfel încât să-l putem îmbunătăți și optimiza.”
Javier Guillem o influențează. Acest specialist este șeful oncologiei medicale al Institutului Valencia de Oncologie (IVO), o fundație specializată în tratamentul neoplasmelor care funcționează ca centru de referință în Comunitatea Valencia. Guillem este definit ca un convertit. "Am fost un sceptic al imunoterapiei, dar acum cred în ea", spune el cu un zâmbet pe jumătate.
Acest oncolog își amintește că de zeci de ani folosesc medicamente (interleukine, citokine, cum ar fi interferonul) care stimulează sistemul imunitar împotriva cancerului. Cu toate acestea, nu se știa bine cum au acționat. Diferența cu momentul actual este că „cancerul scapă de mecanismele de apărare ale organismului și acum știm de ce”. „Acum pot spune că cred în imunoterapie”, spune el, „nu este o teorie, ci că începe să dea rezultate bune și chiar în unele cazuri mai bune decât cu orice altă terapie”.
Pe lângă chimioterapia și tratamentele personalizate bazate pe caracteristicile genetice ale fiecărui individ, totul sugerează că oncologia va avea în curând noi instrumente bazate pe imunoterapie, rezultat al medicamentelor deja dezvoltate, precum și a restului liniilor. de cercetare în proces. „În ultimii 10 ani au fost generate mai multe informații științifice legate de cancer decât în anii precedenți de 2.000 de ani”, spune Guillem.
Tag-Uri:
Glosar Medicamente Verifică
Aceeași față de surpriză este cea pe care, probabil, unii dintre acești colegi au pus-o să vadă rezultatele sperante ale unei noi generații de medicamente care ajută organismul însuși să lupte împotriva celulelor tumorale.
Aceste medicamente, încă în curs de dezvoltare, au ca scop prevenirea ascunzării și evacuării celulelor canceroase din celulele sistemului imunitar, limfocitele. Cu toate rezervele care trebuie luate în lupta împotriva acestei boli complexe (sau boli, există aproximativ 200 de persoane diferite și fiecare pacient răspunde diferit la fiecare) și există cei care vorbesc despre o nouă etapă împotriva cancerului.
„Noile progrese prezentate într-un fel constituie o revoluție în strategia de tratament împotriva bolii și, în unele cazuri, vor marca un înainte și un după”, spune César Rodríguez, secretar științific al Societății Spaniole de Oncologie Medicală (SEOM), care a participat la prezentarea rezultatelor unora dintre aceste terapii la Congresul Societății Americane de Oncologie Medicală (ASCO) organizat în Chicago în urmă cu câteva luni.
Antoni Ribas, care de la Jonsson Comprehensive Cancer Center de la Universitatea din California Los Angeles (UCLA) a devenit unul dintre cei mai respectați specialiști în imunologie tumorală din lume, este responsabil pentru unul dintre studiile care a atras cea mai mare atenție. Medicul și cercetătorul catalan au oferit primele rezultate (faza I) obținute în urma administrării lambrolizumab - un medicament în dezvoltare - la 135 de pacienți cu melanom avansat.
La 40% dintre pacienți, dimensiunea tumorii a fost redusă cu mai mult de jumătate. Dintre cei care au primit cea mai mare doză, 52% dintre pacienți au prezentat îmbunătățiri. În general, a fost eficientă în 70% din cazuri. Este „cea mai mare rată de răspuns de durată la melanom a oricărui medicament testat până acum pentru melanom și fără efecte secundare grave în majoritatea cazurilor”, potrivit autorilor studiului.
Dincolo de rezultatele obținute, lucrul cu adevărat interesant al medicamentului este schimbarea conceptului mecanismului său de acțiune. Medicamentul, dezvoltat de Merck, nu distruge celulele canceroase. De asemenea, nu interferează cu mecanismele moleculare ale tumorii, astfel încât să nu prolifereze. În schimb, el reușește să dezactiveze scutul folosit de celulele tumorale pentru a se camufla, induce în eroare și împiedica atacul limfocitelor T, celulele sistemului imunitar responsabile de combaterea lor.
Limfocitele recunosc celulele tumorale printr-o moleculă, numită moarte programată 1 (PD-1), pe care o au în membrana lor. Atunci când această proteină intră în contact cu suprafața celulelor neoplastice, le recunoaște și sistemul imunitar le atacă. PD-1 ar acționa ca un detector de celule maligne limfocite. Cu toate acestea, printre mecanismele de rezistență pe care tumorile le-au dezvoltat împotriva strategiilor de apărare ale organismului este o proteină care se află la suprafața unor celule tumorale și care blochează detectoarele de celule canceroase, PD-1. Această moleculă, numită PD-L1, se leagă de proteinele PD-1 și le inactivează. În acest fel, limfocitul identifică celula tumorală ca fiind periculoasă și nu o atacă, astfel încât tumora continuă să prolifereze fără a dezlănțui un răspuns al sistemului imunitar.
La baza acestui mecanism se află frânele pe care organismul uman le-a dezvoltat pentru a preveni procesele autoimune. Aceste fenomene sunt declanșate atunci când există o nepotrivire în sistemul imunitar prin care apărările combat celulele sănătoase pe care ar trebui să le protejeze. Comunicarea care se stabilește între PD-1 și PD-L1 face parte din strategiile concepute astfel încât sistemul imunitar să recunoască celulele organismului însuși și să nu le considere periculoase. Adică, să atace agenți invadatori sau celule maligne care se reproduc necontrolat, dar nu și pentru propriile celule sănătoase. Problema apare atunci când tumorile se deghizează în celule sănătoase care generează PD-L1 sau o supraexprimează, ceea ce le permite să se sustragă anihilării.
Medicamentul pe care Ribas l-a dezvoltat blochează receptorul PD-1 al limfocitelor, astfel încât celulele tumorale nu se mai pot deghiza ca fiind sănătoase. Studiul arată cum, datorită acestui medicament, limfocitele luptă nu numai cu neoplasmul primar, ci și cu metastaza.
Laboratoarele și-au dat seama de importanța acestei strategii terapeutice și își dedică eforturile (și resursele) pentru a explora aceste căi promițătoare care au dat deja primele rezultate. Acesta este cazul ipilimumab (Yervoy pe numele său comercial, de la Bristol-Myers Squibb), care a ajuns pe piața spaniolă în decembrie anul trecut pentru a trata melanomul metastatic în care terapiile anterioare au eșuat.
Acest medicament blochează o altă proteină a membranei celulelor T (CTLA4) care inhibă de asemenea activarea apărărilor. La fel ca lambrolizumab, medicamentul se leagă de receptorul celulelor sistemului imunitar și le permite să atace celulele neoplazice.
Poate că viitorul imunoterapiei împotriva cancerului este să blocheze nu unul, ci mai multe dintre comutatoarele care opresc activitatea limfocitelor. La această adresă se indică o altă lucrare prezentată la ASCO. Cercetătorii de la Centrul Ludwig pentru Imunoterapie Cancer la Memorial Sloan-Kettering Cancer Center din New York au combinat două medicamente care acționează asupra inhibitorilor controlului imunitar. Unul dintre ei este ipilimumab. Celălalt este un medicament în curs de dezvoltare numit nivolumab (un alt inhibitor al PD-1). În ciuda faptului că studiul a fost limitat la un grup mic de pacienți (86) cu melanom metastatic, în unele doze a avut loc o reducere a tumorii de 80% la jumătate dintre pacienți la 12 săptămâni.
Acestea sunt unele dintre cele mai puternice locuri de muncă. Dar sunt multe alte medicamente care explorează modalitățile prin care se elimină barierele care încetinesc acțiunea limfocitelor împotriva cancerului. Unele sunt variații pe același subiect, cum ar fi inhibarea liganzilor celulelor tumorale, molecula PD-L1. În acest caz, receptorul nu este blocat în limfocitele care îi împiedică să acționeze, ci nuanța folosită de cancer pentru a le confunda.
Spitalul Vall d’Hebron din Barcelona participă la un studiu la un anticorp monoclonal (Medi4736) care blochează PD-L1 dezvoltat de laboratorul MedImmune. Javier Cortés, șeful unității de cancer la sân și a unității de melanom din centru, explică faptul că acestea analizează efectele sale la pacienții cu cancer de sân. "Avem date provizorii, dar foarte interesante", spune el.
În orice caz, există încă probleme nerezolvate legate de imunoterapia aplicată cancerului. De exemplu, răspunsul diferit între pacienți. În timp ce în unele este limitat, în altele este spectaculos. Ribas citează cazul unui pacient cu melanom care a participat la primele studii la medicamentul ipilimumab, în urmă cu 12 ani, și a văzut cum a dispărut tumoarea ei. În 10% din cazuri - ca acesta - răspunsul este de durată. Sistemul imunitar învață să recunoască celulele tumorale și să le mențină în gol, ceea ce este un avantaj față de alte tratamente. „Poate că, în cazurile în care există un răspuns total, se datorează faptului că sistemul imunitar al acestor pacienți nu este la fel de încetinit ca în rest”, spune Ribas.
Un alt aspect în așteptarea rezoluției este acela de a ști de ce cele mai bune rezultate au fost obținute la pacienții cu melanom și, la distanță, cancer pulmonar și renal. "În primele două, acestea sunt de obicei tumori induse de cancerigeni, cum ar fi soarele sau tutunul, care provoacă mutații ale ADN-ului. Este probabil că datorită acestor mutații generează proteine care pot fi recunoscute de sistemul imunitar ca străine și sunt mai ușor de recunoașteți ”, adaugă medicul și cercetătorul UCLA.
Dincolo de aceste probleme, rezultatele bune pe care imunoterapia împotriva cancerului le lasă din ce în ce mai puțin loc pentru sceptici. "Datele care ies sunt spectaculoase", spune Javier Cortés, "în special în cazul melanomului, al cărui tratament este supus unei revoluții". „Începem să cunoaștem mult mai bine răspunsul imunitar , astfel încât să-l putem îmbunătăți și optimiza.”
Javier Guillem o influențează. Acest specialist este șeful oncologiei medicale al Institutului Valencia de Oncologie (IVO), o fundație specializată în tratamentul neoplasmelor care funcționează ca centru de referință în Comunitatea Valencia. Guillem este definit ca un convertit. "Am fost un sceptic al imunoterapiei, dar acum cred în ea", spune el cu un zâmbet pe jumătate.
Acest oncolog își amintește că de zeci de ani folosesc medicamente (interleukine, citokine, cum ar fi interferonul) care stimulează sistemul imunitar împotriva cancerului. Cu toate acestea, nu se știa bine cum au acționat. Diferența cu momentul actual este că „cancerul scapă de mecanismele de apărare ale organismului și acum știm de ce”. „Acum pot spune că cred în imunoterapie”, spune el, „nu este o teorie, ci că începe să dea rezultate bune și chiar în unele cazuri mai bune decât cu orice altă terapie”.
Pe lângă chimioterapia și tratamentele personalizate bazate pe caracteristicile genetice ale fiecărui individ, totul sugerează că oncologia va avea în curând noi instrumente bazate pe imunoterapie, rezultat al medicamentelor deja dezvoltate, precum și a restului liniilor. de cercetare în proces. „În ultimii 10 ani au fost generate mai multe informații științifice legate de cancer decât în anii precedenți de 2.000 de ani”, spune Guillem.
