Factori de necroză tumorală. TNF-alfa în tratamentul cancerului

Factorii de necroză tumorală sunt citokine pro-inflamatorii. Aceasta înseamnă că sunt proteine ​​implicate în provocarea inflamației. Au fost recunoscute două tipuri de citokine: TNF-alfa și TNF-beta. Numele acestor proteine ​​sunt prescurtarea pentru factorul de necroză tumorală, ceea ce înseamnă factor de necroză tumorală. Cum acționează factorii de necroză tumorală? Cum se utilizează inhibitori de TNF-alfa pentru a trata boala?

Cuprins

1. Ce este apoptoza?
2. Cum acționează factorii de necroză tumorală?
3. Cum afectează TNF-alfa modificările neoplazice?
4. De unde vine mecanismul dual de acțiune al TNF-alfa?
5. Ce simptome provoacă creșterea nivelului de TNF în organism?
6. TNF-alfa ca medicament
7. Inhibitorii TNF-alfa ca medicamente
8. Inhibitori TNF în tratamentul artritei reumatoide
9. Inhibitori TNF în tratamentul cancerului
10. Inhibitori TNF naturali

Factorii de necroză tumorală activează procesul de moarte planificată a sinuciderii, adică apoptoza. Este un mecanism care protejează corpul împotriva multiplicării excesive a celulelor mutate genetic. Când procesul de apoptoză eșuează, apare carcinogeneza. Abilitățile pro-apoptotice ale TNF-alfa și-au găsit aplicația clinică în terapia anti-cancer.

Din păcate, utilizarea acestui medicament este asociată cu efecte secundare grave. TNF-alfa este administrat rar rar local în zona tumorii.

Pe de altă parte, inhibitorii TNF au un potențial terapeutic mult mai larg, care datorită efectelor lor imunosupresoare și imunomodulatoare sunt utilizate în mod obișnuit în tratamentul bolilor autoimune.

Ce este apoptoza?

Apoptoza joacă un rol important în menținerea echilibrului proceselor de creare și moarte a celulelor din corpul uman. Fenomenul patologic rezultat din inhibarea morții celulare planificate este formarea de neoplasme. Unul dintre mecanismele care induc apoptoza este activarea receptorilor localizați în membrana celulară. Aceste structuri de membrană sunt numite domenii ale morții. Activarea lor are loc, inter alia, după atașarea unei molecule de semnalizare adecvate, de exemplu TNF-alfa.

Când apoptoza este inițiată din cauza stimulării receptorilor de către substanța activatoare, faza executivă urmează foarte repede. Enzimele adecvate descompun blocurile de proteine ​​din celulă. ADN-ul din nucleu este condensat și apoi tăiat în bucăți. În cele din urmă, întreaga celulă se fragmentează în corpuri apopototice care sunt înghițite de celulele pradă imune. TNF-alfa secretat are capacitatea de a atrage neutrofile și de a stimula fagocitoza. Acest lucru este important în eliminarea celulelor apoptotice rămase din celulă.

Datorită procesului de apoptoză, enzimele celulare nu pătrund și țesuturile sănătoase nu sunt deteriorate în timpul distrugerii celulei mutante.

Cum acționează factorii de necroză tumorală?

Factorii de necroză tumorală sunt produși de celulele sistemului imunitar, în principal monocite și macrofage. Eliberarea de TNF este stimulată de stimuli precum:

• endotoxine
• celule canceroase
• toxine bacteriene
• paraziți
• viruși
• anumite medicamente

Rolul principal al TNF este de a regla activitatea celulelor imune. TNF, care este o substanță endogenă, adică pro-inflamatorie produsă de organism. Are capacitatea de a induce febra, inflamația și de a inhiba procesul de formare a cancerului. De asemenea, este implicat în blocarea replicării virale și producerea unui răspuns imun sub formă de sepsis.

Cercetările arată că dereglementarea producției de TNF este implicată în dezvoltarea multor boli. Aceasta include boala Alzheimer, cancerul, depresia majoră, psoriazisul și boala inflamatorie intestinală (IBD).

Cum afectează TNF-alfa modificările neoplazice?

Factorii de necroză tumorală sunt de două ori opuși carcinogenezei. Aceasta înseamnă că, în funcție de doză, pot avea proprietăți anticanceroase sau pot stimula formarea metastazelor.

Nivelurile scăzute de TNF stimulează creșterea masei tumorale. Sub influența sa, apoptoza celulelor mutante este inhibată, în timp ce celulele sănătoase din jurul leziunii neoplazice sunt afectate. În același timp, celulele bolnave aderă într-o măsură mai mare la endoteliul vascular. Acest lucru duce la călătoria lor prin vase, ceea ce duce la răspândirea modificărilor neoplazice în tot corpul. Nivelurile de TNF-alfa cresc pe măsură ce se dezvoltă anumite tipuri de cancer. Nivelul ridicat al acestei substanțe din sânge arată negativ intensificarea proceselor bolii. Prin urmare, măsurarea TNF-alfa este utilizată în diagnosticare.

Concentrațiile mari de TNF-alfa induc necroza hemoragică a tumorilor solide. Această substanță provoacă leziuni endoteliului vaselor de sânge ale tumorii. De asemenea, inhibă creșterea, multiplicarea și funcționarea celulelor, atât bolnave, cât și sănătoase. Acest fapt, printre altele, are ca rezultat toxicitatea ridicată a TNF-alfa utilizat ca medicament anti-cancer.

De unde vine mecanismul dual de acțiune al TNF-alfa?

Aceste două efecte opuse cauzate de factorul de necroză tumorală se datorează răspunsului dependent de doză cauzat de stimularea receptorilor de moarte de către această substanță. După activarea lor, există două căi posibile pentru dezvoltarea situației în celulă. Una dintre ele este activarea proceselor care vizează apărarea celulei împotriva morții. Acest lucru duce la sinteza unei largi varietăți de proteine ​​implicate în supraviețuirea și multiplicarea celulelor.

A doua reacție posibilă este inițierea căii apoptotice. Datorită acestuia, multiplicarea și diferențierea celulelor canceroase este oprită. Cu toate acestea, moartea celulară indusă de TNF joacă un rol minor comparativ cu rolul său copleșitor în inflamație. Factorul de necroză tumorală activează celulele sistemului imunitar. Crește capacitatea de absorbție a neutrofilelor și stimulează multiplicarea și specializarea limfocitelor T și B. Astfel, ajută la eliminarea activă a modificărilor neoplazice.

Ce simptome provoacă creșterea nivelului de TNF în organism?

O creștere locală a concentrației de TNF determină principalele simptome ale inflamației:

• temperatura mai ridicata
• edem
• înroșind
• durere
• pierderea funcției organelor

Nivelurile sistemice ridicate de TNF produc simptome similare șocului hipotensiv. Este o afecțiune în care există o insuficiență multi-organică și pierderea cunoștinței ca urmare a răspunsului acut al organismului la această substanță. Prin urmare, TNF-alfa ca medicament anti-cancer se administrează numai local în cadrul tumorii.

Expunerea prelungită la niveluri scăzute de TNF apare în timpul dezvoltării cancerului. Această prezență pe termen lung a unui factor crescut de necroză tumorală provoacă sindromul irosirii.

Creșterea nivelului de TNF-alfa în organism este asociată cu o susceptibilitate crescută la alergii. Această substanță poate fi, de asemenea, implicată în dezvoltarea astmului. În prezent, oamenii de știință leagă geneza multor boli autoimune de nivelurile anormale ale factorului de creștere din organism.

TNF-alfa ca medicament

Istoria TNF-alfa în medicină a început la sfârșitul secolului al XIX-lea. Chirurgul din New York, William Coley, a observat o scădere a tumorii maligne după injectarea topică de bacterii streptococice Streptococcus pyogenes. În etapa următoare a lucrării, cercetătorul a început să utilizeze microorganisme ucise de temperatură ridicată. Studiile au arătat că contracția tumorii nu a fost asociată cu bacteriile vii în sine, ci cu substanțele care fac parte din pereții lor celulari. Necroza fibrosarcomului hemoragic s-a dezvoltat la animalele de laborator cărora li s-au administrat polizaharide, care fac parte din pereții celulari bacterieni.

În 1975, a fost izolată o citokină care se formează în răspunsul imun la polizaharida bacteriană descoperită de William Coley. S-a dovedit că această proteină imună, și nu substanțele bacteriene, provoacă necroza hemoragică a tumorilor. Substanța a fost numită „factor de necroză tumorală alfa"sau TNF-alfa pe scurt.

Factorul alfa de necroză tumorală și-a găsit aplicarea ca medicament anti-cancer. Datorită efectului său puternic toxic asupra organismului, nu poate fi administrat sistemic. Este utilizat numai local pentru tratarea tumorilor. Încă se efectuează cercetări pentru a modifica această substanță pentru a obține un medicament cu toxicitate redusă și eficacitate crescută.

Inhibitorii TNF-alfa ca medicamente

Inhibitorii TNF sunt medicamente care suprimă răspunsul fiziologic la factorul de necroză tumorală (TNF) ca parte a răspunsului inflamator.

Factorul de necroză tumorală este implicat în dezvoltarea tulburărilor autoimune și imune. Acest grup de tulburări include boli precum:

• artrita reumatoida
• spondilită anchilozantă
• boala inflamatorie a intestinului
• psoriazis
• piodermă
• astm refractar

Prin urmare, se desfășoară încă cercetări privind noii inhibitori ai TNF care ar putea fi utilizați în tratamentul acestor boli.

Datorită rolului TNF-alfa în îndepărtarea celulelor canceroase, inhibitorii acestei proteine ​​stimulează formarea modificărilor neoplazice, cum ar fi limfoamele. Alte efecte secundare ale acestor medicamente includ:

• infecții (în special reactivarea tuberculozei latente)
• insuficienta cardiaca
• inducerea autoanticorpului
• reacții la locul injectării

Inhibarea activității TNF poate fi realizată cu anticorpi monoclonali. Acest grup de medicamente include:

• infliximab
• adalimumab
• certolizumab
• golimumab

Blocarea activității TNF poate fi, de asemenea, indusă folosind o proteină receptor recombinantă care blochează receptorul factorului de necroză tumorală. Medicamentul care funcționează în acest fel este etanercept.

Inhibitori TNF în tratamentul artritei reumatoide

S-a demonstrat că factorul de necroză tumorală joacă un rol cheie în dezvoltarea artritei reumatoide. Nivelurile TNF s-au dovedit a crește atât în ​​lichidul sinovial, cât și în sinoviul pacienților cu poliartrită reumatoidă. Acest lucru duce la inflamații locale.

Utilizarea clinică a inhibitorilor TNF în artrita reumatoidă a fost dovedită de Marc Feldmann și Ravinder N. Mainia. Medicamentele anti-TNF ajută la eliminarea activității anormale a celulelor B care sunt responsabile de dezvoltarea bolii.

Terapia care combină inhibitorii TNF cu metotrexatul sa dovedit, de asemenea, a fi mai eficientă în restabilirea calității vieții pentru bolnavii de artrită reumatoidă, comparativ cu terapia cu un singur medicament.

Inhibitori TNF în tratamentul cancerului

Datorită participării descrise anterior a TNF la formarea metastazelor, inhibitorii acestei substanțe și-au găsit aplicarea ca potențiali medicamente anticanceroase.

Terapia anti-TNF a demonstrat eficacitate doar moderată în tratamentul cancerului.

Infliximab, un inhibitor al TNF-alfa, produce stabilizarea prelungită a bolii la unii pacienți.

Un alt medicament din acest grup, etanercept, a fost studiat în tratamentul pacienților cu cancer mamar și cancer ovarian. De asemenea, a arătat stabilizarea stării bolii la pacienți.

Pe de altă parte, studiile privind utilizarea acestor medicamente în tratamentul pacienților cu cancer pancreatic avansat nu au demonstrat o eficacitate satisfăcătoare în comparație cu placebo.

Inhibitori TNF naturali

Studii recente arată că, de asemenea, substanțele active conținute în plante pot avea capacitatea de a inhiba TNF-alfa. Aceste proprietăți au curcumina găsită în curcuma și catechinele derivate din ceaiul verde.

Există, de asemenea, studii care sugerează că proprietățile antiinflamatorii ale canabisului și ale Echinacea sunt asociate cu inhibarea factorului de necroză tumorală.

Surse:

1. Rolul factorului de necroză tumorală (TNF) și al receptorilor săi în parodontita pe baza literaturii, Anna Maria Wasilewska, Sylwia Małgorzata Słotwińska Borgis - Nowa Stomatologia 1/2003, pp. 49-51
2. Receptorii morții - ținta moleculară a medicamentelor anti-cancer, prof. Univ. dr hab. ZDZISŁAW CHILMONCZYK, GAZETA PHARMACEUTYCZNA 1/2009
3. Wajant H, Pfizenmaier K, Scheurich P (2003). „Semnalizarea factorului de necroză tumorală”. Celula moarte diferă. 10 (1): 45-65. acces on-line
4. Chen G, Goeddel DV (2002).„Semnalizarea TNF-R1: o cale frumoasă”. Science.296 (5573): 1634–5., Acces online
5. Gaur U, Aggarwal BB (2003). „Reglarea proliferării, supraviețuirii și apoptozei de către membrii superfamiliei TNF”. Biochimie. Farmacol. 66 (8): 1403-8. acces on-line
6. Raduner S, Majewska A, Chen JZ, Xie XQ, Hamon J, Faller B, Altmann KH, Gertsch J (mai 2006). "Alchilamidele din Echinacea sunt o nouă clasă de canabinomimetice. Efecte imunomodulatoare dependente de receptorul canabinoid de tip 2 și independente". J. Biol. Chem. 281 (20): 14192-206. acces on-line
7. Korneev, KV; Atretkhany, KN; Drutskaya, MS; Grivennikov, SI; Kuprash, DV; Nedospasov, SA (ianuarie 2017). „Citokinele de semnalizare TLR și proinflamatorii ca factori de tumorigeneză”. Citokine. 89: 127–135. acces on-line
8. Feldmann M, Maini RN (octombrie 2003). "Premiul Lasker pentru cercetare medicală clinică. TNF definit ca o țintă terapeutică pentru artrita reumatoidă și alte boli autoimune". Nat. Med. 9 (10): 1245-50. acces on-line

Despre autor

Sara Janowska, doctorand în studii doctorale interdisciplinare în domeniul științelor farmaceutice și biomedicale la Universitatea Medicală din Lublin și Institutul de Biotehnologie din Białystok. Absolventă a studiilor farmaceutice la Universitatea Medicală din Lublin, cu specializarea Medicină vegetală. A obținut o diplomă de master care susține o teză în domeniul botanicii farmaceutice privind proprietățile antioxidante ale extractelor obținute din douăzeci de specii de mușchi. În prezent, în activitatea sa de cercetare, el se ocupă cu sinteza de noi substanțe anticanceroase și studiul proprietăților acestora pe liniile celulare canceroase. Timp de doi ani a lucrat ca master în farmacie într-o farmacie deschisă.

Citiți mai multe articole ale acestui autor