Cu toate acestea, acest răspuns la stres poate să nu fie suficient pentru a îmbunătăți evoluția pacienților cu insuficiență suprarenală relativă. Vermes și colab. Ei au raportat doar o creștere tranzitorie a nivelurilor de corticotrofină în timpul bolilor critice, în timp ce nivelul cortizolului a rămas crescut. Această disociere paradoxală între nivelurile de cortizol și corticotrofină a fost observată și în alte stări de stres.
În plus față de activatorii alternativi ai producției de cortizol, cum ar fi citokinele proinflamatorii, o altă explicație pentru creșterea cortizolului cu suprimarea corticotinei ar putea fi degradarea mai mică a cortizolului.
Principalele căi de eliminare a cortizolului sunt ficatul (prin inelele A reductază ) și rinichiul (prin 11-Hidroxisteroid dehidrogenază tip 2 , care transformă cortizolul în cortizon). Această degradare a cortizolului este compensată prin regenerarea sa din cortizon, prin 11-Hidroxisteroid dehidrogenază de tip 1 (11a-HSD1) în ficat și țesutul adipos. Reglarea acestor enzime este complexă.
Pe de altă parte, la pacienții bolnavi critici, nivelurile ridicate de acizi biliari circulați ar putea avea o putere suprimantă puternică asupra exprimării și activității enzimelor care metabolizează cortizolul.
Autorii postulează că metabolismul cortizolului este redus în timpul bolilor critice, contribuind la hipercortisolemie susținută care favorizează feedbackul negativ al corticotrofinei.
metode
Pentru a evalua cele mai importante enzime care metabolizează cortizolul, 5 aspecte ale metabolismului lor au fost testate la 158 de pacienți dintr-o unitate de terapie intensivă (UCI), care au fost comparate cu 64 de controale:
a) niveluri zilnice de corticotrofină și cortizol;
b) clearance-ul cortizolului plasmatic, metabolismul și producția în timpul perfuziei de hormoni steroizi marcați cu deuteriu, ca urmăritori;
c) clearance-ul plasmatic de 100 mg hidrocortizon;
d) nivelurile de metabolit de cortizol urinar și,
e) niveluri de ARN mesager (ARNm) și proteine din ficat și țesutul adipos.
rezultate
S-a constatat că nivelurile de cortizol circulant la pacienții internați în UCI au fost mai mari decât la controale, în timp ce nivelurile de corticotrofină au fost mai mici. La pacienți, producția de cortizol a fost cu 83% mai mare, cu o reducere a clearance-ului> 50% în timpul perfuziei trasorilor și, de asemenea, după administrarea a 100 mg de hidrocortizon.
Toți acești factori au reprezentat o creștere a nivelului plasmatic al cortizolului cu un factor de 3, 5 în comparație cu martorii. Alterarea clearance-ului cortizolului a fost, de asemenea, corelată cu un răspuns inferior al cortizolului la stimularea corticotrofinei. Reducerea metabolismului cortizolului a fost asociată cu o scădere a inactivării cortizolului la nivelul ficatului și rinichilor, fapt dovedit de cantitățile de cortizol urinar, de urmărire cinetice și de evaluarea probelor de biopsie hepatică.
comentarii
În acest studiu, nivelurile ridicate de cortizol la pacienții bolnavi critici au fost explicate doar parțial printr-o creștere de 83% a producției de cortizol, comparativ cu controalele. Deoarece nivelurile de corticotrofină au fost paradoxal scăzute în grupul de pacienți, se suspectează existența unor mecanisme care depind de axa hipotalamică-hipofizo-suprarenală. Autorii au verificat că modificarea clearance-ului cortizolului a contribuit la hipercortisolemie, efect observat deja în studiile efectuate în anii 1950, înainte de implementarea UTI-urilor.
Reducerea clearance-ului cortizolului ar putea fi explicată prin nivelurile suprimate de reductază a inelului A și 11a-HSD2. În alte circumstanțe în care metabolismul cortizolului este redus, cum ar fi deficiența congenitală de 11-HSD2, feedback-ul negativ de la axa hipotalamică-hipofizară-suprarenală are ca rezultat o reglare compensatorie sub secreția de cortizol, cu niveluri mai mici de corticotrofină și atrofie adrenocorticală. Nivelurile crescute de cortizol și producția la pacienții tratate în UTI reflectă prezența unor stimuli permanenți ai secreției de cortizol.
În prezența nivelurilor scăzute de corticotrofină, o explicație ar putea fi sensibilitatea crescută la corticotrofină. Cu toate acestea, autorii consideră că acest lucru pare imposibil în timpul bolilor critice, având în vedere că răspunsul cortisolului la stimularea corticotrofinei nu este crescut. Cel mai probabil, spun ei, există și alte substanțe implicate, precum neuropeptide, catecolamine sau citokine, mai ales că nivelurile de citokine au fost foarte ridicate și au fost corelate pozitiv cu producția de cortizol.
Rolul citokinelor a fost, de asemenea, coroborat prin constatarea că doar pacienții cu inflamație pronunțată au avut un nivel mai mare de producție de cortizol decât controalele, în timp ce clearance-ul cortisolului a fost suprimat indiferent de starea inflamatorie. Autorii afirmă că la pacienții cu clearance-ul redus al cortizolului, este încă necesar să se investigheze dacă atrofia adrenocorticală este asociată cu o reducere susținută a activării receptorilor corticotrofinei în celulele adrenocorticale.
Cu toate acestea, remarcă, acest mecanism ar explica incidența ridicată a instabilității vasculare suprarenale la pacienții chirurgicali cu boală critică prelungită, „care este susținută de observația noastră că pacienții care au răspuns cel puțin la stimularea corticotrofinei au avut producție și clearance-ul inferior al cortizolului, în ciuda unui nivel similar de cortizol bazal, în comparație cu alți pacienți. "
Deși fiecare studiu separat indică acest lucru, coroborarea rezultatelor prin utilizarea mai multor abordări ajută la tragerea concluziilor. Excreția urinară de cortizol a fost crescută la pacienții bolnavi critic, dar nivelurile de metabolit de cortisol au fost normale sau mici, în ciuda creșterii producției de cortizol; Acest model este destul de diferit de modelul sindromului Cushing.
La pacienții bolnavi critici, cantitatea de metaboliți ai cortizolului urinar indică o activitate mai mică a reductazelor inelului A și suprimarea netă a trecerii de la cortizol la cortizon. Această interpretare a fost confirmată de niveluri scăzute de ARNm și proteine și de activitatea scăzută a reductazelor inelelor A în probele de biopsie hepatică.
Autorii regretă că nu au avut probe renale pentru a cuantifica nivelurile de 11a-HSD2, dar la pacienții bolnavi critici, studiul cu izotopi stabili a arătat o modificare a producției de cortizon, ceea ce indică faptul că activitatea 11-HSD2 a fost eliminat.
Pe de altă parte, activitatea proteinei 11a-HSD1 și a enzimei din probele de biopsie și generarea cortizolului D3 in vivo nu au fost modificate, astfel încât este imposibil ca regenerarea cortizolului să fie modificată din Cortizonul reprezintă un anumit rol la pacienți. „Deși teoretic hipoperfuzia de organe care metabolizează cortizolul ar putea reduce degradarea cortizolului, spun autorii, „ acest factor nu explică concluziile noastre.
În schimb, acizii biliari sunt cunoscuți ca inhibitori competitivi și supresori ai transcrierii enzimelor metabolizante ale cortizolului. Aceste observații la pacienții și animalele cu colestază explică inhibarea metabolismului glucocorticoidelor de către acizii biliari.
Corelația negativă între expresia și activitatea reductazelor inelului A și nivelul acidului biliar circulant indică faptul că la pacienții bolnavi critici, un nivel ridicat de acizi biliari poate reduce metabolismul cortizolului, o ipoteză care încă nu a fost confirmată de alte investigații. "
Printre limitele studiului lor, cercetătorii menționează:
În primul rând, ar fi putut fi ideal să se documenteze toate schimbările la o populație de un singur pacient, ceea ce nu a fost posibil, parțial din motive etice. Cu toate acestea, afirmă, cele 5 grupuri de pacienți au fost comparate, iar rezultatele tuturor studiilor le-au coroborat ipoteza reducerii degradării cortizolului.
În al doilea rând, probele de biopsie au fost obținute la autopsii, care ar fi putut produce erori. Cu toate acestea, spun ei, clearance-ul redus al cortizolului a fost observat și la pacienții care au supraviețuit.
Aceste descoperiri au consecințe clinice.
„Datele noastre indică faptul că un răspuns scăzut al cortizolului la stimularea corticotrofinei nu reflectă neapărat insuficiența suprarenală”.
Existența hipercortisolemiei în timpul bolii critice derivată din reducerea degradării cortizolului „modifică cunoștințele noastre despre răspunsul la stres”.
Inactivarea mai mică a cortizolului poate fi importantă nu numai pentru creșterea nivelului său de circulație, ci și pentru îmbunătățirea nivelului de cortizol și a activității în țesuturile vitale care exprimă enzime inhibitoare. Dar, în practică, datele indică faptul că „dozele de stres” ale hidrocortizonului (200 mg / zi), care sunt utilizate pentru a înlocui producția de cortizol la pacienții bolnavi critici cu insuficiență suprarenală, sunt la minus de 3 ori mai mare.
În cele din urmă, spun ei, „datele noastre indică faptul că un răspuns scăzut al cortizolului la stimularea corticotrofinei nu reflectă neapărat insuficiența suprarenală, întrucât producția de cortizol la pacienții bolnavi critici nu este subnormală și suprimarea clearance-ului cortisolului se menține hipercortisolemie. „Prin urmare, rezultatele noastre pot ajuta la explicarea motivului pentru care studiile care investighează efectul administrării zilnice a 200 mg de hidrocortizon la pacienții cu sepsis (pe baza unui răspuns scăzut al cortizolului la stimularea corticotrofinei) a dat rezultate contradictorii ".
În cele din urmă, autorii concluzionează că la pacienții bolnavi critici internați în UCI, nivelurile anormale de cortizol din sânge pot fi explicate prin reducerea metabolismului lor. Această constatare are implicații potențiale pentru diagnosticul insuficienței suprarenale și tratamentul acesteia la pacienții internați în UCI.
