Descoperirile sale, care sunt descrise într-un articol publicat în ediția digitală a acestui miercuri a „Celulei”, includ identificarea unei molecule care protejează neuronii împotriva afectării pesticidelor.
"Pentru prima dată, am folosit celule stem umane derivate de la pacienții cu boala Parkinson pentru a demonstra că o mutație genetică combinată cu expunerea la pesticide creează un scenariu de„ dublu lovit ", producând radicali liberi în neuronii care dezactivează căile moleculare. cele specifice care provoacă moartea celulelor nervoase ", explică Stuart Lipton, MD, Ph.D., profesor și director al Del E. Webb Sanford Center - Institutul de cercetare medicală Burnham pentru îmbătrânirea neuroștiinței și cercetarea celulelor stem și autor principal al studiului.
Până acum, legătura dintre pesticide și boala Parkinson s-a bazat în principal pe studii la animale și cercetări epidemiologice care au arătat un risc crescut de patologii în rândul fermierilor, populațiilor rurale și alții expuși la substanțe chimice agricole.
În noul studiu, Lipton, împreună cu Rajesh Ambasudhan, profesor de cercetare asistent la „Del E. Webb Center”, în Arizona, și Rudolf Jaenisch, membru fondator al Institutului Whitehead pentru Cercetări Biomedicale, din Cambridge, Massachusetts, și profesor de Biologia de la Massachusetts Institute of Technology (MIT) a folosit celule ale pielii de la pacienții Parkinson care au avut o mutație în gena care codifică o proteină numită alfa-sinucleină.
Alfa-sinucleina este principala proteină găsită în corpurile Lewy, grupuri de proteine care sunt semnul patologic al bolii Parkinson. Folosind celulele pielii pacienților, cercetătorii au creat celule umane pluripotențiale induse (hiPSC) cu această mutație și apoi au corectat mutația alfa-sinucleină din alte celule.
În continuare, autorii acestei lucrări au reprogramat toate aceste celule pentru a le converti în tipul specific de celule nervoase care este deteriorat în boala Parkinson, neuroni numiți A9, creând astfel două seturi de neuroni identici în toate aspectele, cu excepția mutației. alfa-sinucleină care conține dopamină.
„Expunerea neuronilor normali și mutanți la pesticide, inclusiv paraquat, maneb și rotenonă, a creat radicali liberi excesivi în celule cu mutație, provocând daune neuronilor care conțin dopamină care au dus la moartea celulelor”, a spus Frank Soldner, cercetător științific în laboratorul Jaenisch și coautor al studiului.
Cercetătorul de la „Del E. Webb Center” și autorul lucrării, Scott Ryan, a adăugat că efectele nocive ale acestor pesticide au fost observate cu expuneri scurte la doze mult sub nivelul acceptat de Agenția pentru Protecția Mediului din SUA (EPA), în acronimul său în engleză).
Accesul la neuroni compatibili genetic, cu excepția unei singure mutații simplifică interpretarea contribuției genetice la moartea neuronală indusă de pesticide. În acest caz, cercetătorii au putut determina modul în care celulele cu mutație, atunci când sunt expuse pesticidelor, perturbă o cale cheie mitoncodrială numită MEF2C-PGC1alpha, care protejează în mod normal neuronii care conțin dopamină.
Radicalii liberi au atacat proteina MEF2C, ceea ce duce la pierderea funcției acestei căi, care altfel ar fi protejat celulele nervoase de pesticide. Odata ce am inteles calea si moleculele care au fost modificate de pesticide, am folosit un test de inalta performanta pentru a identifica molecule care ar putea inhiba efectul radicalilor liberi pe cale ", a spus Lipton.
Una dintre moleculele identificate a fost izoxazolul, care a protejat neuronii mutanți de moartea celulelor indusă de pesticidele analizate. Mai multe medicamente aprobate de agenția de medicamente din SUA (FDA) conțin derivați de izoxazol, ceea ce sugerează că aceste descoperiri, potrivit Lipton, pot avea implicații clinice potențiale pentru reutilizarea acestor medicamente pentru a trata Parkinson.
Deși studiul arată clar relația dintre o mutație, mediul înconjurător și daunele cauzate neuronilor care conțin dopamină, nu exclude că alte mutații și căi sunt importante. Echipa intenționează să exploreze mecanisme moleculare suplimentare care demonstrează modul în care genele și mediul interacționează pentru a contribui la boala Parkinson și alte boli neurodegenerative, precum Alzheimer și scleroza laterală amiotrofică.
"Din cunoașterea mutațiilor care predispun un individ la aceste boli, sperăm să prezicem în viitor cine, în special, ar trebui să evite expunerea la mediu. În plus, vom putea detecta pacienții care pot beneficia de un tratament specifice care pot preveni, trata sau eventual vindeca aceste boli ", a concluzionat Lipton.
